РОЗУВАСТАТИН САНДОЗ®

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Лек фармацевтична компанія д.д., Словенія

Міжнародна непатентована назва: Rosuvastatin

АТ код: C10AA07

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг № 28 (7Х4) у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 20 мг розувастатину (у вигляді розувастатину кальцію)

Допоміжні речовини: лактози моногідрат, кремнію діоксид колоїдний безводний, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, тальк, натрію стеарилфумарат;
оболонка: гіпромелоза, маніт (Е 421), макрогол 6000, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), тальк

Фармакотерапевтична група: Гіполіпідемічні засоби

Показання: Лікування гіперхолестеринемії
Первинна гіперхолестеринемія або дисліпідемія змішаного типу (типу ІІб) у дорослих та дітей від 10 років, як доповнення до дієти, коли відповідь на дієту або інші немедикаментозні заходи (такі як фізичні вправи, зниження маси тіла) є недостатньо ефективними.
Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія, як доповнення до дієти та інших заходів для зниження вмісту ліпідів (наприклад аферезу ліпопротеїнів низької щільності) або у випадках, коли проведення такої терапії неможливе.
Профілактика серцево-судинних порушень
Показаний для зниження ризику виникнення серйозних серцево-судинних порушень у дорослих пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних серцево-судинних захворювань, про що свідчить наявність таких факторів ризику як вік, гіпертензія, низький рівень ХС-ЛПВЩ, підвищений рівень С-реактивного білка, паління або наявність у родинному анамнезі раннього розвитку ішемічної хвороби серця.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/12605/01/03



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

Розувастатин СаНДОЗ®

(ROSUVASTATIN SANDOZ®)

Склад:

діюча речовина: rosuvastatin;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 5 мг, 10 мг, 20 мг або 40 мг розувастатину (у вигляді розувастатину кальцію);

допоміжні речовини:  лактози моногідрат, кремнію діоксид колоїдний  безводний, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, тальк, натрію стеарилфумарат;

оболонка: гіпромелоза, маніт (Е 421), макрогол 6000, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), тальк.

 

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

Гіполіпідемічні  засоби. Інгібітори ГМГ-КоА- редуктази.

Код АТC  С10А А07.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування гіперхолестеринемії

Первинна гіперхолестеринемія  або дисліпідемія змішаного типу (типу ІІб) у дорослих  та дітей від 10 років, як доповнення до дієти, коли відповідь на дієту або інші немедикаментозні заходи (такі як фізичні вправи, зниження маси тіла) є недостатньо ефективними.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія, як доповнення до дієти та інших заходів для зниження вмісту ліпідів (наприклад аферезу ліпопротеїнів низької щільності) або у випадках, коли проведення такої терапії неможливе.

Профілактика серцево-судинних порушень

Показаний для зниження ризику виникнення серйозних серцево-судинних порушень у дорослих пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних серцево-судинних захворювань, про що свідчить наявність таких факторів ризику як вік, гіпертензія, низький рівень ХС-ЛПВЩ, підвищений рівень С-реактивного білка, паління або наявність у родинному анамнезі раннього розвитку ішемічної хвороби серця.

 

Протипоказання.

-          Підвищена чутливість до розувастатину або допоміжних речовин у складі препарату.

-          Захворювання печінки в активній фазі, у тому числі при постійному підвищенні концентрації сироваткових трансаміназ незрозумілої етіології, а також підвищення  концентрації сироваткових трансаміназ, що перевищує верхню межу норми (ВМН) більш  ніж у 3 рази.

-          Порушення функції нирок високого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

-          Міопатія.

-          Одночасне застосування циклоспорину.

Доза 40 мг протипоказана пацієнтам, схильним до міопатії/рабдоміолізу. До факторів схильності належать:

-          порушення функції нирок помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну < 60 мл/хв);

-          гіпотиреоз

-          наявність в індивідуальному або сімейному анамнезі спадкових захворювань м’язів

-          наявність в анамнезі випадків м’язової токсичності при застосуванні інших препаратів-інгібіторів  ГМГ-КоА- редуктази або фібратів;

-          хронічний алкоголізм;

-          стани, при  яких можливе підвищення концентрації препарату в плазмі крові;

-          монголоїдна раса;

-          одночасне застосування фібратів.

 

Спосіб застосування та дози.

До початку терапії пацієнта слід перевести на стандартну дієту зі зниженим вмістом холестерину, якої йому слід дотримуватись і при проведенні терапії. Дози підбирають індивідуально, з урахуванням мети терапії та відповіді на неї, дотримуючись поточних узгоджених рекомендацій.

Розувастатин  можна приймати в будь-який час протягом дня, незалежно від споживання їжі.

Лікування гіперхолестеринемії

Рекомендована початкова доза становить 5 або 10 мг перорально один раз на добу для пацієнтів, які не отримували препаратів  групи статинів раніше, або пацієнтів, які отримували раніше інші препарати-інгібітори ГМГ-КоA-редуктази. При виборі початкової дози слід враховувати індивідуальні показники, такі як рівень холестерину та ризик явищ з боку серцево-судинної системи, а також ризик побічних явищ. Коригування дози з її підвищенням за необхідності здійснюється через 4 тижні. Через підвищення частоти випадків побічних реакцій при прийомі препарату у дозі 40 мг  порівняно з нижчими дозами, підвищення дози до 40 мг рекомендується виключно при лікуванні пацієнтів з гіперхолестеринемією високого ступеня тяжкості, при високому ризику явищ з боку серцево-судинної системи,  коли прийом препарату у дозі 20 мг на добу не забезпечує бажаного результату, за умови проведення регулярного лікарського нагляду. Прийом препарату у  дозі 40 мг рекомендовано здійснювати виключно під наглядом лікаря.

Профілактика порушень з боку серцево-судинної системи

У ході дослідження впливу препарату на зниження ризику ускладнень з боку серцево-судинної системи препарат застосовували у дозі 20 мг на добу.

Діти віком від 10 до 17 років (хлопчики - після досягнення пубертатного розвитку стадії ІІ за Таннером  або вищої, дівчата – не раніше  ніж через 1 рік після менархе).

У педіатричній практиці препарат повинен призначати виключно спеціаліст. Дітям, як правило, препарат призначають  у початковій дозі 5 мг на добу. Звичайний діапазон доз – 5-20 мг перорально один раз на добу. Підвищення дози здійснюється з урахуванням індивідуальної реакції та переносимості, згідно з рекомендаціями до застосування в педіатричній практиці. Перед початком терапії із застосуванням розувастатину дитині слід призначити стандартну дієту з низьким вмістом холестерину; дієти слід дотримуватись і в період проведення терапії. Безпека та ефективність застосування препарату дозами понад 20 мг у терапії цієї популяції не досліджувались.

Таблетки по 40 мг не призначені до застосування в педіатричній практиці.

Діти віком до 10 років

Досвід застосування препарату в терапії дітей віком до 10 років обмежений невеликою кількістю пацієнтів (віком від 8 до 10 років) з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією. Отже, розувастатин не рекомендований до застосування в терапії дітей віком до 10 років.

Застосування в терапії осіб літнього віку

При застосуванні препарату в терапії осіб віком від 70 років рекомендована початкова доза повинна становити 5 мг. Подальше коригування дози, обумовлене віком пацієнта, не потрібне.

Застосування в терапії осіб з нирковою недостатністю

Коригування дози  при застосуванні препарату в терапії пацієнтів з порушенням функції нирок низького або помірного ступеня тяжкості не потрібне.

При застосуванні препарату в терапії пацієнтів з порушеннями функції нирок помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) рекомендована початкова доза повинна становити 5 мг. Застосування препарату  у дозі 40 мг протипоказане пацієнтам з порушеннями функції нирок помірного ступеня тяжкості. Застосування розувастатину в терапії пацієнтів з порушенням функції нирок високого ступеня тяжкості протипоказане у будь - яких дозах.

Застосування в терапії осіб з печінковою недостатністю

Підвищення показників системного впливу розувастатину  при прийомі пацієнтами з печінковою недостатністю ступеня 7 за шкалою Чайлд-П’ю або нижче  не спостерігається. Однак при прийомі пацієнтами з печінковою недостатністю ступеня 8 та 9 за шкалою Чайлд-П’ю спостерігалось підвищення показників системного впливу розувастатину. При проведенні терапії пацієнтам такої категорії слід також регулярно перевіряти функцію нирок. Досвіду застосування препарату в терапії пацієнтів з печінковою недостатністю вище ступеня 9 за шкалою Чайлд-П’ю немає. Застосування розувастатину в терапії пацієнтів із активним захворюванням печінки протипоказане.

Расова приналежність

Відмічено підвищення показників системного впливу при прийомі препарату пацієнтами монголоїдної раси. Рекомендована початкова доза в терапії пацієнтів монголоїдної раси  повинна становити 5 мг. Застосування препарату  у дозі 40 мг таким пацієнтам протипоказане.

Режим дозування в терапії пацієнтів, схильних до міопатії

Рекомендована початкова доза  в терапії пацієнтів, схильних до міопатії, повинна становити 5 мг.

Застосування препарату  у дозі 40 мг таким пацієнтам протипоказане. Максимальна добова доза становить 20 мг.

 

Побічні реакції.

Побічні явища, що спостерігаються під час лікування, як правило є тимчасовими, та низького ступеня тяжкості. Побічні явища, вказані нижче, класифіковано за класами систем  органів і за частотою. Частота визначена за такими параметрами: дуже часто (≥ 1/10), часто ( ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000  < 1/100), рідко ( ≥ 1/10000  < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не може бути встановленою за наявними даними).

З  боку імунної системи

Рідко: реакції підвищеної чутливості, в тому числі ангіоневротичний набряк.

З  боку ендокринної системи

Часто: цукровий діабет.

 З боку нервової системи

Часто: головний біль, запаморочення.

Порушення з боку травного  тракту

Часто: запор, нудота, абдомінальний біль.

Рідко: панкреатит.

Порушення з боку шкіри та придатків

Нечасто: свербіж, висипання, кропив’янка.

Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин

Часто: міалгія.

Рідко: міопатія (включно з міозитом) та рабдоміоліз. 

Системні порушення та порушення  у  місці введення препарату

Часто: астенія.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА- редуктази, частота побічних реакцій залежить від дози  препарату.

Порушення з боку нирок: при прийомі розувастатину спостерігалась протеїнурія канальцевого походження, визначена за результатами аналізу. Зростання вмісту білка в сечі від повної відсутності або незначної кількості  до ++ та більше на різних етапах терапії спостерігалось у < 1% пацієнтів  при отриманні препарату  у дозі 10 та 20 мг та приблизно у  3 % пацієнтів при отриманні препарату у  дозі 40 мг. Незначне підвищення вмісту від повної відсутності або незначної кількості  до + спостерігалось і при отриманні препарату у дозі 20 мг. У більшості випадків прояви протеїнурії знижувались або зникали самостійно  на тлі продовження терапії.  Порушення з боку скелетних м’язів:  міалгія, міопатія (включно з міозитом) та  рідко рабдоміоліз, супроводжуваний або не супроводжуваний гострою нирковою недостатністю, спостерігались у пацієнтів, які отримували розувастатин у будь-яких дозах, зокрема у дозах > 20 мг.

У пацієнтів, які отримували розувастатин спостерігалось залежне від дози підвищення рівня концентрації креатинфосфокінази (КФК). У більшості  випадків явище мало низький ступінь тяжкості, протікало без симптомів та мало транзиторний характер. При підвищенні концентрації креатинфосфокінази до рівня > 5 х ВМН  подальшу терапію слід відмінити.

Порушення з боку печінки: як і при прийомі інших інгібіторів ГМГ-КоА- редуктази, підвищення активності трансаміназ, залежне від дози, спостерігалось у невеликої кількості пацієнтів, які отримували розувастатин. У більшості випадків явище мало низький ступінь тяжкості, протікало без симптомів  та мало транзиторний характер.

У період постмаркетингового застосування розувастину отримано повідомлення про нижчезазначені побічні явища.

З  боку нервової системи: дуже рідко - полінейропатія, втрата пам’яті.

З  боку респіраторної системи: частота невідома - кашель, задуха.

З  боку шлунково-кишкової системи: частота невідома - діарея.

З  боку гепатобіліарної системи: дуже рідко -  жовтяниця, гепатит; рідко -  підвищення активності печінкових трансаміназ.

З  боку шкіри та підшкірних тканин: частота невідома -  синдром Стівенса-Джонсона.

З  боку кістково-м’язової системи: дуже рідко -  артралгія.

З  боку нирок: дуже рідко -  гематурія.

Системні порушення та порушення у місці введення: частота невідома -  набряки.

При застосуванні деяких зі статинів спостерігались такі побічні явища: депресія, порушення сну, в тому числі безсоння та нічні кошмари, порушення статевих функцій, дуже рідко – інтерстиціальне захворювання легенів, особливо  при проведенні довготривалої терапії.

Частота випадків рабдоміолізу, серйозних порушень з боку нирок та серйозних порушень з боку печінки (виражених  переважно зростанням активності печінкових трансаміназ) підвищується при прийомі препарату  у дозі 40 мг.

 

Передозування.

У випадку передозування пацієнту слід надати симптоматичне лікування, за потребою провести підтримуючу терапію. Необхідний моніторинг функцій печінки та рівня креатинфосфокінази. Проведення гемодіалізу, ймовірно, є недоцільним.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування розувастатину в період вагітності та годування груддю протипоказане.

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати надійні протизаплідні засоби.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину є важливими для розвитку плода, потенційний ризик інгібування ГМГ-КоА- редуктази в період вагітності переважає користь від терапії. Дані, отримані за результатами досліджень на тваринах, свідчать про обмежений відстрочений токсичний вплив. У випадку настання вагітності в період застосування препарату подальшу терапію слід  відмінити  негайно.

Дані стосовно потрапляння препарату в грудне молоко жінок відсутні.

 

Діти.

Не рекомендовано застосування препарату у дітей у віці до 10 років.

Застосування в педіатричній практиці

Визначення темпів  росту, маси тіла, ІМТ (індексу маси тіла) та формування вторинних ознак статевого розвитку за шкалою Таннера у підлітків віком від 10 до 17 років  на тлі прийому розувастатину обмежено періодом тривалістю 1 рік. Після завершення 52-тижневої терапії відхилення  показників росту, маси тіла, ІМТ та статевого розвитку відмічені не були. Досвід застосування розувастатину в  ході клінічних досліджень за участю дітей та підлітків обмежений, вплив препарату на статевий розвиток при довготривалому застосуванні (понад 1 рок)  невідомий.

У ході клінічного дослідження  за участю дітей та підлітків, які отримували розувастатин протягом 52 тижнів, випадки підвищення концентрації креатинфосфокінази до рівня, що в 10 разів перевищував ВМН, а також симптоми з боку м’язів після заняття спортом або фізичного навантаження спостерігались частіше, ніж під час клінічних досліджень за участю дорослих.

 

Особливості застосування.

Порушення з боку нирок

Протеїнурія канальцевого походження, визначена за результатами аналізу,  спостерігалась при застосуванні  розувастатину  у високих дозах, особливо по 40 мг, хоча в більшості випадків порушення мали тимчасовий та непостійний характер. Доведено, що протеїнурія не є свідченням розвитку гострого або прогресування існуючого захворювання нирок. Частота серйозних випадків порушень з боку нирок зростає при прийомі препарату у дозі 40 мг. При призначенні препарату  у дозі 40 мг до програми стандартного моніторингу необхідно обов’язково включити перевірку ниркових функцій.      

Порушення з боку скелетних м’язів

Порушення з боку скелетних м’язів, такі  як міалгія, та нечасто рабдоміоліз, спостерігались на тлі прийому пацієнтами розувастатину у будь-яких дозах, найчастіше  при прийомі  у дозах > 20 мг.  Дуже рідко повідомлялося про випадки рабдоміолізу при комбінованому застосуванні езетимібу та інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Не виключена  фармакодинамічна взаємодія, отже, при комбінованому застосуванні препаратів необхідна особлива обережність.

Як і випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота випадків рабдоміолізу на тлі прийому розувастатину зростає при його застосуванні у дозі 40 мг.

Визначення рівня креатинфосфокінази

Визначення рівня креатинфосфокінази не слід проводити після енергійного фізичного навантаження або при наявності інших ймовірних причин підвищення рівня концентрації  креатинфосфокінази, що може спотворити отримані результати. У випадку значного підвищення  рівня концентрації  КФК до початку терапії (> 5 х ВМН) повторне визначення для перевірки отриманого результату слід провести через 5-7 днів. Якщо результати повторного аналізу підтверджують попередній результат-підвищення  рівня концентрації  КФК (> 5 х ВМН), лікування розпочинати не слід.

До початку терапії

Розувастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА- редуктази, з обережністю слід застосовувати в терапії пацієнтів, схильних до міопатії/рабдоміолізу. Факторами ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу є: порушення функцій нирок, гіпотиреоз, наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових захворювань м’язів, наявність в анамнезі випадків м’язової токсичності при застосуванні інших препаратів-інгібіторів  ГМГ-КоА-редуктази або фібратів, хронічний алкоголізм, вік > 70 років, ситуації, в яких можливе підвищення концентрації препарату в плазмі крові, одночасне застосування фібратів. При призначенні препарату таким пацієнтам слід ретельно зважити співвідношення ризику, обумовленого терапією, та можливої користі; рекомендований постійний клінічний моніторинг. У випадку значного підвищення  рівня концентрації  КФК до початку терапії (> 5 х ВМН)  лікування розпочинати не слід.

У період терапії

Пацієнтам необхідно радити негайно повідомляти лікаря у випадках появи незрозумілого болю в м’язах, м’язової слабкості або судом, особливо якщо такі явища супроводжуються нездужанням або гарячкою. В таких випадках необхідна перевірка рівня концентрації  КФК. Терапію слід скасувати при значному підвищенні  рівня концентрації  КФК (> 5 х ВМН) або при високому ступені тяжкості симптомів з боку м’язів, які є причиною дискомфорту (навіть при рівні концентрації  КФК ≤ 5 х ВМН). Після усунення симптомів та повернення вмісту креатинкінази до меж норми можна розглянути можливість відновлення терапії розувастатином або альтернативними препаратами- інгібіторами ГМГ-КоА- редуктази у найнижчій дозі  та за умови належного моніторингу стану пацієнта. Постійний моніторинг рівня КФК при відсутності симптомів не потрібний.

Відмічено підвищення частоти випадків міозитів та міопатії серед пацієнтів, які отримували інші препарати - інгібітори ГМГ-КоА- редуктази разом з похідними фіброєвої кислоти, в тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, препаратами нікотинової кислоти, азольними протигрибковими препаратами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при одночасному застосуванні разом з деякими інгібіторами ГМГ-КоА -редуктази. Таким чином, одночасне застосування, розувастатину та гемфіброзилу не рекомендоване. Корисність впливу на подальше зниження рівня ліпідів при одночасному прийомі розувастатину та фібратів або ніацину слід всебічно зважувати з огляду на потенційний ризик подібного комбінованого застосування. Призначення препарату  у дозі 40 мг при одночасному прийомі фібратів протипоказане.

Розувастатин не слід застосовувати в терапії пацієнтів у разі серйозних випадків гострого стану, характерного для міопатії, або провокуючого розвиток ниркової недостатності, обумовленої рабдоміолізом (наприклад, при сепсисі,артеріальній гіпотензії, проведенні обширного хірургічного втручання, травмах, порушеннях обміну речовин, ендокринних порушеннях або порушеннях електролітного балансу високого ступеня тяжкості, або при неконтрольованій епілепсії).

Порушення з боку печінки

Як і інші препарати - інгібітори ГМГ-КоА- редуктази, Розувастатин Сандоз®  слід застосовувати з обережністю в терапії пацієнтів, які зловживають алкоголем та/або в анамнезі яких є захворювання печінки.

Рекомендовано проводити аналізи для визначення функцій печінки до початку, а також через 3 місяці після початку терапії. Подальший прийом розувастатину слід відмінити, або зменшити дозу препарату у випадках, коли рівень сироваткових трансаміназ більш ніж у 3 рази перевищує верхню межу норми. Частота випадків серйозних порушень з боку печінки (проявами яких переважно є підвищення рівня печінкових трансаміназ) у період після реєстрації препарату є вищою на тлі прийому препарату  у дозі 40 мг.

У випадках наявності у пацієнта вторинної гіперхолестеринемії внаслідок гіпотиреозу або нефротичного синдрому основне захворювання слід вилікувати до початку терапії розувастатином.

Інгібітори протеази

Одночасне застосування препарату разом з препаратами-інгібіторами протеази не рекомендоване.

Препарат Розувастатин Сандоз® містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, дефіцит лактази або порушення засвоєння глюкози-галактози, не слід призначати цей лікарський засіб.

Інтерстиціальне захворювання легенів

Є повідомлення про окремі випадки розвитку інтерстиціального захворювання легенів на тлі прийому деяких препаратів із групи статинів, особливо при проведенні тривалої терапії. Ознаками захворювання може бути задишка, непродуктивний кашель та погіршення загального стану здоров’я (втомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). При підозрі на розвиток інтерстиціального захворювання легенів  терапію із застосуванням статинів слід відмінити.

Цукровий діабет

При застосуванні розувастатину в терапії пацієнтів, у яких рівень концентрації глюкози натще становить від 5,6 до 6,9 ммоль/л, підвищується ризик розвитку цукрового діабету.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження впливу препарату Розувастатин Сандоз® на здатність  керувати  автотранспортними засобами або іншими механізмами не проводились. При керуванні автотранспортними засобами або користуванні іншими механізмами слід враховувати можливість запаморочення, яке інколи спостерігається на тлі терапії.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При одночасному застосуванні розувастатину та циклоспорину, значення AUC (площа під кривою) розувастатину було в середньому в 7 разів вище від значення у здорових добровольців. Концентрація циклоспорину у плазмі крові при цьому не змінювалась.

 Як і у випадку застосування інших препаратів-інгібіторів ГМГ-КоА - редуктази, на початку терапії або при підвищенні дози розувастатину у пацієнтів, які одночасно отримують препарати-антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інші кумаринові антикоагулянти), можливе зростання протромбінового часу. Відміна терапії із застосуванням розувастатину або зниження дози можуть забезпечити зниження показника Міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). У таких випадках рекомендується належний моніторинг показників МНВ.

Одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводить до збільшення значення показників Cmax та AUC розувастатину в 2 рази.

Згідно з даними досліджень специфічної взаємодії з лікарськими препаратами, значущої фармакокінетичної взаємодії з фенофібратом не очікується, однак не виключеною є фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрати, інші фібрати та ніацин (нікотинова кислота) у дозі, яку застосовують для зниження вмісту ліпідів (≥1 г/добу), підвищують ризик розвитку міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, ймовірно, внаслідок того, що ці препарати можуть спричинити міопатію і при окремому застосуванні. Застосування препарату  у дозі 40 мг протипоказане при одночасному прийомі фібратів. Прийом препарату  таким пацієнтам  рекомендовано розпочинати з дози  5 мг на добу.

При одночасному прийомі розувастатину та езетимібу не  змінюються показники AUC та Cmax жодного з препаратів. Однак можливість фармакодинамічної взаємодії між розувастатином та езетимібом, що призводить до розвитку побічних явищ  не  виключена.

Хоча точний механізм взаємодії  невідомий, при одночасному прийомі інгібіторів протеази можливе значне зростання показників впливу розувастатину. За даними фармакокінетичного дослідження, при одночасному прийомі розувастатину  у дозі 20 мг  та комбінованого препарату, що містить два інгібітори протеази (400 мг лопінавіру/100 мг ритонавіру), здоровими добровольцями спостерігалось зростання показника  AUC(0-24) розувастатину в стані динамічної рівноваги вдвічі, а показника Cmax – у 5 разів. Таким чином, одночасне застосування розувастатину в терапії ВІЛ-пацієнтів, які отримують інгібітори протеази, не рекомендоване.

 Одночасний прийом розувастатину та суспензії антацидів, що містять алюміній та магнію гідроксид, призводив до зниження концентрації розувастатину в плазмі крові на приблизно 50 %. Даний ефект виражений слабкіше, якщо антациди приймають через 2 години після прийому розувастатину. Клінічне значення цієї взаємодії не досліджувалось.

 Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину призводить до зниження значення AUC (0-t)  на 20 %, а значення Cmax розувастатину – на 30 %. Така взаємодія, ймовірно, є результатом посилення моторики кишечнику, обумовленого прийомом еритроміцину.

Одночасний прийом розувастатину та протизаплідних засобів для перорального застосування призводить до зростання значення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 %, відповідно. Таке підвищення концентрації в плазмі крові слід враховувати при виборі відповідної дози протизаплідного засобу для перорального застосування. Фармакокінетичні дані щодо прийому розувастатину на тлі гормонозамісної терапії (ГЗТ) відсутні, отже, аналогічний вплив не  виключений. Однак подібна комбінація широко застосовувалась жінками, включеними до клінічних досліджень, та добре переносилась.

За даними досліджень специфічної взаємодії з лікарськими препаратами, клінічно значущої взаємодії з дигоксином не очікується.

Ферменти системи цитохрому Р450. Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать про те, що розувастатин не завдає ані інгібуючого, ані стимулюючого впливу на ізоферменти системи цитохрому Р450.  До того ж розувастатин є поганим субстратом для цих  ізоферментів. Не спостерігалось клінічно значущої взаємодії між розувастатином та флуконазолом (інгібітором ферментів CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом  (інгібітором ферментів CYP2А6 та CYP3A4). При одночасному застосуванні розувастатину та ітраконазолу (інгібітору ферментів CYP3A4) значення AUC розувастатину зростає на 28 %. Таке незначне підвищення не вважається клінічно значущим. Таким чином, лікарські взаємодії, обумовлені зміною активності ферментів системи цитохрому Р450, не очікуються. 

 

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Розувастатин є селективним та конкурентним інгібітором ГМГ-Коензим А-редуктази – ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А у мевалонат, попередник холестерину. Первинним місцем дії розувастатину є печінка– цільовий орган для зниження рівня холестерину.

Розувастатин збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що, у свою чергу, призводить до пригнічення синтезу ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ. Розувастатин зменшує підвищену кількість холестерину-ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ), загального холестерину та тригліцеридів та збільшує кількість холестерину-ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Він також зменшує кількість аполіпопротеїну В (АпоВ), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та підвищує рівень аполіпопротеїну А-І (АпоА-І).  Розувастатин також знижує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальнийХС/ХС-ЛПВЩ та ХС-неЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ та співвідношення АпоВ/АпоА-І.

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку терапії, а через 2 тижні лікування ефект досягає 90 % від максимально можливого. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні і після цього постійно зберігається.

Фармакокінетика. Після перорального прийому максимальна концентрація  розувастатину в плазмі крові досягається приблизно через 5 годин. Абсолютна біологічна доступність становить, приблизно 20 %. Розувастатин накопичується в печінці, яка є місцем первинного синтезу холестерину та кліренсу ЛПНЩ-ХС. Об’єм розподілу розувастатину становить  приблизно  134 л. Приблизно 90 % розувастатину зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном. Розувастатин зазнає обмеженого біологічного перетворення (близько 10 %). Дослідження метаболічного перетворення   іn vitro  із застосуванням гепатоцитів людини  свідчать про те, що розувастатин є непрофільним субстратом для ізоферментів системи цитохрому Р450. Основним ізоферментом, що  бере участь у метаболічному перетворенні розувастатину, є фермент CYP2C9, тоді як ізоферменти 2C19, 3A4 і 2D6 залучені до процесу  меншою  мірою. Головними виявленими метаболітами розувастатину є N-дисметил та лактонні метаболіти. Метаболіт N-дисметил є приблизно на 50 % менш активним, ніж розувастатин, а лактонні метаболіти вважаються клінічно неактивними. Розувастатин забезпечує інгібування більш ніж 90 % циркулюючої ГМГ-КоА- редуктази.

Близько 90 % дози розувастатину виводиться в незміненому вигляді з калом (у вигляді абсорбованої та неабсорбованої діючої речовини), решта виводиться із сечею. Приблизно 5 % виводиться в незміненій формі з сечею. Період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 19  годин. Тривалість періоду напіввиведення  не змінюється при збільшенні дози. Геометричне середнє значення кліренсу з плазми крові становить  приблизно 50 л/годину (коефіцієнт варіації 21,7 %). Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у процес потрапляння розувастатину до печінки залучений мембранний транспортер ОАТР-С. Цей транспортер виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.  Показники системного впливу розувастатину збільшуються пропорційно дозі. При багаторазовому щоденному прийомі препарату зміни фармакокінетичних показників не відбувається.

Вік та стать: Клінічно значущого впливу віку та статі пацієнтів на фармакокінетичні показники розувастатину виявлено не було.

Расова приналежність. Дані фармакокінетичних досліджень свідчать про збільшення приблизно  у 2 рази  медіанного значення AUC та Cmax при прийомі пацієнтами азійського походження (японського, китайського, філіпінського, в’єтнамського та корейського) порівнянно з такими при прийомі пацієнтами європеоїдної раси; у вихідців з Індії  медіанне значення AUC та Cmax збільшуються приблизно в 1,3 раза. Популяційним фармакокінетичним аналізом не виявлено клінічно значущої різниці у фармакокінетичних характеристиках при прийомі препарату пацієнтами європеоїдної та негроїдної  рас.

Ниркова недостатність. Дані дослідження пацієнтів з нирковою недостатністю різного ступеня тяжкості свідчать про те, що захворювання нирок  від низького до помірного ступеня тяжкості не впливає на показники концентрації розувастатину та його метаболіту, N-дисметилу, в плазмі крові. У пацієнтів з ураженням високого ступеня тяжкості (КлКр < 30 мл/хв) концентрація розувастатину в плазмі крові у 3 рази вища, а концентрація N-дисметилу в 9 разів вища, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатину в стані динамічної рівноваги в плазмі крові  пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі приблизно на 50 % перевищує цей показник у здорових добровольців.

Печінкова недостатність. Дані дослідження пацієнтів з печінковою недостатністю різного ступеня тяжкості свідчать про відсутність збільшення показників впливу розувастатину при прийомі пацієнтами, ступінь тяжкості захворювання яких оцінюється не вище 7 балів за шкалою Чайлд-П'ю. Однак у двох пацієнтів з печінковою недостатністю, ступінь якої становила 8 і 9  за  шкалою Чайлд-П'ю, відзначено збільшення показників впливу розувастатину  принаймні  вдвічі порівняно з пацієнтами, оцінка захворювання яких є нижчою. Досвід застосування препарату в терапії пацієнтів з оцінкою захворювання  за шкалою Чайлд- П'ю, вищою за 9, відсутній.

Застосування в педіатричній практиці. Фармакокінетичні параметри при застосуванні в педіатричній практиці, а саме при прийомі пацієнтами віком від 10 до 17 років з гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, вичерпно не охарактеризовані. Результати обмеженого фармакокінетичного дослідження при прийомі розувастатину (в таблетках) 18 пацієнтами педіатричної практики  свідчать про те, що показники впливу, при прийомі такими пацієнтами, відповідають показникам при прийомі дорослими особами. Крім того, отримані результати свідчать про те, що істотного відхилення від пропорційності при прийомі різними дозами можна не очікувати.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 5 мг: круглі, світло-коричневі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням „RSV 5” з одного боку;

таблетки  по 10 мг: круглі, коричневі таблетки,  вкриті плівковою оболонкою, з тисненням         „RSV 10” з одного боку;

таблетки по 20 мг: круглі, коричневі таблетки,  вкриті плівковою оболонкою, з тисненням         „RSV 20” з одного боку;

таблетки по 40 мг: круглі, коричневі таблетки,  вкриті плівковою оболонкою, з тисненням         „RSV 40” з одного боку.

 

Термін придатності.  2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати  в оригінальній упаковці  для захисту від вологи при температурі не вище 25 ºС. Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 7 таблеток у блістері. По 4 блістери у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Лек Фармацевтична компанія д.д., Словенія/Lek Pharmaceuticals d.d., Slovenia.   

        

Місцезнаходження.